生物组织的超声调制光学成像技术

第21卷第3期2012年6月激光生物学报ACTALASERBIOLOGYSINICAVol．21No．3June．2012doi：10．3969/j．issn．1007-7146．2012．03．001*生物组织的超声调制光学成像技术*朱莉莉，林洁清，李晖（福建师范大学医学光电科学与技术教育部重点实验室，福建省光子技术重点实验室，福建师范大学物理与光电信息科技学院，福建福州）摘要：具有超声定位的高空间分辨率和光学检测的高灵敏度的超声调制光学成像技术是一种有前途的无损的生物组织成像技术。文章阐述了该技术的成像原理，评述了前人在散射介质中声光作用机制的理论研究；介绍了该领域在技术路线上的最新研究进展；最后总结了超声调制光学成像技术的优点并展望了其在生物医学领域的应用前景。关键词：超声调制；光学成像；生物组织；无损中图分类号：O426．3；Q631文献标识码：A文章编号：1007-7146（2012）03-0193-05Ultrsound-modulatedOpticalTomographyinBiologicalTissueZHULili，LINJieqing，LIHui*（KeyLaboratoryofOptoelectronicScienceandTechnologyforMedicineofMinistryofEducation，FujianProvincialKeyLabofPhotonicTechnology，SchoolofPhysicsandOptoelectronicsTechnology，FujianNormalUniversity，Fuzhou，Fujian，China）Abstract：Ultrasound-modulatedopticaltomography，whichhastheadvantagesofopticalcontrastandultrasonicresolu-tion，isapromisingnoninvasivetomographyinbiologicaltissue．Theultrasound-modulatedopticalimagingmechanismandtheoreticalinvestigationprogressofthistechniqueareintroduced．Thenewestresearchprogressinimagingsystemisreported．Finally，themeritsofacoust-opticaltomographyaresummarizedandtheappliedprospectofbiomedicaltomo-graphyisdiscussed．Keywords：ultrasound-modulated；opticaltomography；biologicaltissue；noninvasive以无损的成像方法，实现人类各种疾病的早期、精［1-2］确、快速的诊断。生物医学光学成像技术以其无损、可实现功能成像和分子成像等优势渐渐成为国近际发展迅速的新开拓领域，年来倍受世界各国学0引言功生物组织的结构特征、能等是医学临床诊断的重要依据。生物医学工作者一直在寻找理想的、*收稿日期：2012-13；修回日期：2012-2202-04-基金项目：长江学者和创新团队发展计划（IRT1115）；国家自然科学基金项目（）；福建省科技厅重点项目（2011Y0019）；福建省教育厅科技项目（JA）作者简介：朱莉莉（1979－），博士研究生，女，讲师，主要从事生物医学光子学方面的研究。（电子邮件）llzhu@fjnu．edu．cn*通讯作者：李晖（1963－），男，博士，教授，博士生导师，主要从事生物医学光学工程及其应用等方面的研究。（电话）0591－；（电子邮件）hli@fjnu．edu．cn194激光生光者的关注。由于生物组织是一种高散射介质，与生物组织的作用机理很复杂。纯光学医学成像法中利用弹道光和蛇行光的直接成像法（如光学相干成像技术OCT），像分辨率极高（μm量级），只能成但而实现毫米数量级深度的浅层生物组织的成像，用散射光的间接成像法（如扩散光学层析成像DOT），成像深度大大提高（cm量级），但由于光在生物组织很中传播规律复杂，难选择性地激发生物组织内部特定的待测区域，因此成像空间分辨率差，远不能满足医学临床诊断的要求。于是人们想到将光学技术和声学技术结合起来，利用聚焦超声波来标记和定位散射光，通过检测可散射光的调制成分，推断超声区域组织的光学和声学性质，而实现厚组织的高分辨率和高对比度从［3-6］的医学成像，这就是超声调制光学成像技术。该技术克服了厚组织光学成像空间分辨率差以及传统超声方法中成像反差不足的缺点，充分利用了二而即者的优势，具有超声定位的高空间分辨率和光学是检测的高灵敏度的特点，一种有前途的无损的生物组织成像技术。本文将对超声调制光学成像技术以往的研究成果进行综述。首先介绍了该技术的成像原理，述评了前人在散射介质中声光作用机制的理论研究；接着介绍了该领域在技术路线上的最新研究进展；最后总结了超声调制光学成像技术的优点并展望了其在生物医学领域的应用前景。1超声调制的光学成像原理超声调制光学成像（Ultrasound-modulatedopticaltomography，UOT）也称声光成像（Acousto-opticaltomography，AOT），声-相互作用成像术的一个是光分支。该技术将光和声同时作用于生物组织中，如图1所示，在超声场的作用下，组织的光学性质发生变化，使得经过聚焦超声场的散射光受到调制；通过可检测散射光中的调制成分，推断超声区域组织的光学和超声性质；完成超声场对组织整体扫描并经过数据分析重建可得到生物组织光学和超声响应的成像图。光在聚焦超声场作用下的组织介质中，的传播可是十分复杂的，将这个复杂的过程分解为三个阶段：首先入射光从介质表面经过足够长的传播距离（该距离远大于平均自由程mfp）后，达聚焦超声到物学报第21卷图1声光成像示意图Fig．1Schematicdiagramofacousto-opticaltomo-graphy区，此过程遵循漫射理论。其次到达聚焦超声区的散射光与超声波发生作用，受到声波的调制。这个过程一直是超声调制光至学成像技术研究的重点和难点，今仍未完全弄清楚。一般认为有三种可能的机制：1）散射介质的光学性质（包括吸收系数、散射系数和折射率）被超声结场机械波所感应而发生变化，果导致散射光被调制，这种机制实际是强度调制机制，因此不需要相干［7］光作光源；Mahan和Weng［8-9］先后在1998年和2007年对此给出了自己的解释。但至今尚未有实验观察到非相干散射光的超声调制信号的报告。2）散射介质中的散射体在超声场作用下作受迫运动，导致相干散射光的光程和相位随之变化，终体现在最相干光散斑的强度随超声信号而变化；1995年Leutz和Maret曾用动态光散射的方法研究了这个机制［10］，但所建模型需要改进；3）超声场造成介质折射率的变化，同样影响着散射光光程变化，从而使散射光强受超声调制。后二种机制属于相位调制机制，需要相干性很好的光源。2001年Wang就后二［11］种机制的综合作用和影响作出了较完整的描述，［12］并用MonteCarlo模拟加以验证。在Wang的理论基础上，Sava进一步研究了在各向异性［13］、间不空［14-15］［16-17］均匀的散射介质中，散射光与脉冲超声场的相互作用机制。最后从超声区出来的调制光以弹道光（包括蛇行光）或漫射光的方式到达介质表面。2005年Zhu等利用MonteCarlo模拟证明了从超声区域出来的调制散射光在单层组织中的分布（远离声光作用区和［18］边界）仍满足漫射理论，而调制深度（调制光强与未被调制光强的比值）只与超声区的声光特性有关，不受超声区外介质的光学参数和组织结构等的影［19-响，是最终进行图像处理的较佳物理量20］。研究结果为超声调制光学成像技术进行数据处理提供了原理性依据。第3期朱莉莉等：生物组织的超声调制光学成像技术195进提高探测精度和灵敏度，而提高成像质量和成像2技术路线与方法深度，一直是研究学者的研究热点，通常在实验装置调在超声调制光学成像术中，制信号与背景光和数据处理上作文章。相比及其微弱，有极小部分的散射光经过超声场仅超声调制光学成像术基本的实验装置可分为三因的聚焦区被调制并且被探测器所接收，此如没经大部分：激光系统、聚焦超声系统和信号检测处理系过特殊处理，通常信噪比非常低。如何改善信噪比，统，如图2所示。图2超声调制光学成像术典型的实验装置Fig．2Experimentalsetupofultrasound-modulatedopticaltomography2．1激光系统光源一般采用红外或近红外相干连续光（此波，段位于生物组织的“透射窗口”故激光对组织的穿透能力较强），相干长度＞1m。2008年Kim采用环［21-22］形光源，使光源的焦点与超声焦区相重合，通过减只收集焦点处的调制信号，少非焦区未调制信号大的收集，大地提高了信噪比，成像深度达到使3．2cm（鸡肉组织）。同年Guy采用高功率的长脉冲［23］激光，过减少曝光时间来提高激光的峰值功通率，使成像深度提高至3cm～6cm（组织模拟液）。2．2聚焦超声系统［24］系统中超声可采用连续超声，但更多的是采用脉冲超声，超声焦点处的功率密度不能太高，必须保持在生物组织的损伤阈值之下。2006年Kim利用（毫秒）强超声短脉冲［25］（intenseacousticbursts）提供更大的调制源，从而有效地提高SNR，获得了更好的空间分辨率。超声频率常采用1-MHz，对应的15聚焦宽度一般为毫米量级。聚焦宽度决定着成像横向空间分辨率，般频率越高，焦程度越好，应一聚相但的横向空间分辨率也就越好，调制信号将更不容实易检测且对聚焦系统的技术要求更高。因此，际中将基于超声和弱光信号检测技术水平来折中考虑。超声轴向成像最早是由Wang和Ku在1998年开发出一种扫频技术，据信号的频率与声传播距根［26］离的关系得到沿超声轴向组织的空间分布结构。在此基础上，利用平行探测器CCD取代单个探Yao［27］测器PMT提高了超声轴向分辨率（4mm）。2009将年M．Lesaffre改进扫频技术，随机相位加在超声和激光上，使得超声轴向上能有效被探测，提高轴向［28］分辨率至毫米量级。2004年Sava则采用追踪超声脉冲或短脉冲（trackingofultrasoundpulsesorshortbursts）的超声轴向成像新方法结合15MHz高频的聚焦超声实现70μm*120μm的高空间分辨率成［29］像。在此基础上，Kothapalli进一步提高脉冲超声将的频率至75MHz，空间分辨率提高至38μm*30μm［30］。信号检测处理系统2．3探测系统和数据处理系统统称信号检测处理系统，通常采用的探测器主要有光电倍增管PMT和由CCD相机。早期学者更多采用PMT，于信噪比极［31］［32］低，有些学者结合外差法或强度相关检测技术有效地提高信噪比，能够在4cm的组织模拟液中检196激光生测出4mm大小的吸收体，图像对比度10%。后来有［33-34］些学者开始使用多个探测通道的CCD来替代单一探测通道的PMT。他们认为超声调制信号振幅而随探测通道个数的增加线性增加，噪声的增长相所对慢得多，以使用CCD的信噪比更高。2000年Sandrine利用多通道探测（parallel-processingap-proach）获得了3cm火鸡胸肉中3mm吸收体的三维［35］成像。近几年，各研究小组纷纷想出了很多新颖的方法来提高探测信噪比。比如，Todd等人利用各［36-38］种光折射晶体（photorefracticvecrystal，PRC）使得APD探测器能选择性地探测受超声调制的光；Kothapalli等人采用法布里-罗干涉仪（confocal珀Fabry-Perotinterferometer，CFPI）结合APD［27，39］有30，效隔离了背景噪声；Li等人利用光谱烧孔技术（SHB）［40-42］作为一个窄带波长过滤器，能使调制只光通过而未调制光不能通过；这些措施都大大提高了SNR，使成像的深度和成像质量上了一个新台阶。3总结与展望无超声调制光学成像术是一种非电离辐射，损的成像技术，成像深度可达3cm～5cm，空间分辨率由超声决定，高可达几十微米，比度由光学提最对它供。与光声成像相比，可同时提供组织的光学吸收和散射系数，望获得更多组织的成像信息。同有时该技术实验设备价格较低、体积小巧，一旦走向实用化，将具有无损、方便、快捷、收费便宜等优点。超声调制光学成像术发展至今已有30年，目前绝大多数工作还处于实验室阶段，离临床还有相距当长的一段距离，究其原因主要有两点：一是生物组织中声光作用机制尚未完全弄清楚，约该技术的制继续发展；二是极微弱的调制信号对探测仪器和探令测方法是一个很大的挑战，很多研究学者望而却步。相信不久的将来，着生物组织中声光作用机随制被完全揭密以及实验仪器性能的提高、术路线技的改进，超声调制光学成像技术将在生物医学成像领域中取得更大的进展，别是在乳腺癌的早期诊特断、大脑的结构和功能成像的应用更是让人们充满期待。参考文献［1］CHEONGWF，PRAHLSA，WELCHAJ．AReviewoftheopticalpropertiesofbiologicaltissues［J］．IEEEJQuantumE-lect，1990，26：2166-2185．［2］唐晓加，张为俊，韩亚农，等．应用于生物组织的光学成像物学报第21卷技术及国内可实施技术探讨［J］．中国医学物理学杂志，2000，17（1）：17-20．TANGXiaojia，ZHANGWeijun，HANYanong，etal．Opticalimagingtechniqueappliedinbiologicaltissueandfeasibletech-nique［J］．ChinJMedPhys，2000，17（1）：17-20．［3］MARKSFA，TOMLINSONHW，BROOKSBYGW．Compre-hensiveapproachtobreastcancerdetectionusinglight：photonlocalizationbyultrasoundmodulationandtissuecharacterizationbyspectraldiscrimination［C］．ProcSPIE，1993，1888，500-510．［4］WANGLH，JAQUESSL，ZHAOX．Continuous-waveultra-sonicmodulationofscatteredlaserlighttoimageobjectsinturbidmedia［J］．OptLett，1995，20（6）：629-631．［5］李晖，朱莉莉，翁存程．超声调制光学成像术及其进展［J］．福光技术，2004，26（1）：10-12．LIHui，ZHULili，WENGCuncheng．Researchprogressinul-trasound-modulatedopticaltomography［J］．FujianOpticalTechnology，2004，26（1）：10-12．［6］钱盛友，邢达．光声结合用于生物组织成像的研究进展［J］．激光生物学报，2000，9（3）：228-231．QIANShengyou，XINGDa．Researchprogressinimageofbio-logicaltissuescombininglightandsound［J］．ActaLaserBiolo-gySinica，2000，9（3）：228-231．［7］MAHANGD，ENGLERWE，TIEMANNJJ，etal．Ultrasonictaggingoflight：Theory［J］．ProcNatlAcadSciUSA，1998，95：-．［8］WENGCC．Methodtoimprovethequalityofacousto-opticalim-agingusinganultrashortandfocusedultrasoundpulse［J］．Ap-1-plPhysLett，2007，90：--3．［9］WENGCC．Methodtoimprovetheimagingdepthofpulsedul-trasound-modulatedopticalimaging［J］．PhysicaB，2010，405：1628-1631．［10］LEUTZW，MARETG．Ultrasounicmodulationofmultiplyscatteredlight［J］．PhysicaB，1995，20（4）：14-19［11］WANGLH．Mechanismsofultrasonicmodulationofmultiplyscatteredcoherentlight：ananalyticmodel［J］．PhysicalRe-viewLett，2001，87（4）：0-0-．1-4［12］WANGLH．Mechanismsofultrasonicmodulationofmultiplyscatteredcoherentlight：anmontecarlomodel［J］．OptLett，2001，15）：1191-26（1193．［13］＇SAKADICS，WANGLH．Ultrasonicmodulationofmultiplycoherentlight：ananalyticalmodelforanisotropicallysctteringmedia［J］．PhysicalReviewE，2002，66：0-1-0-9．＇［14］SAKADICS，WANGLH．Correlationtransferequationforultrasound-modulatedmultiplyscatteredlight［J］．Physical1-ReviewE，2006，74：0-0-10．＇［15］SAKADICS，WANGLH．Correlationtransferequationformultiplyscatteredlightmodulatedbyanultrasoicpulse［J］．OptSocAmA，2007，24（9）：2797-2806．＇［16］SAKADICS，WANGLH．Modulationofmultiplyscatteredcoherentlightbyultrasonicpulses：ananalyticalmodel［J］．第3期朱莉莉等：生物组织的超声调制光学成像技术197PhysicalReviewE，2005，72：0-0-1-12．＇SAKADICS，WANGLH．Correlationtransferanddiffusionofultrasond-modulatedmultiplyscatteredlight［J］．PhysicalReviewLetters，2006，96：--1-4．ZHULL，LIH，CAIJL，etal．Propagationofthediffusedlightmodulatedbyafocusedultrasoundinscatteringmedia［C］．ProcSPIE，2005，6047：6047-11．ZHULL，LIH，YANGSF，etal．Propagationofultrasoundmodulationscatteringsignalinmulti-layerscatteringmedia：simulationsandexperiments［C］．ProcSPIE，2007，6826：F．朱莉莉，李晖，谢文明．超声调制的散射光在多层生物组织中的传播［J］．中国激光，2009，36（10）：2593-2597．ZHULili，LIHui，XIEWenming．Propagationofthescatteredlightmodulatedbyultrasoundinmulti-layerbiologicaltissue［J］．ChinJLaser，2009，36（10）：2593-2597．KIMC，SONGKH，WANGLH．Sentinellymphnodedetec-tionexvivousingultrasound-modulaedopticaltomography［J］．JBiomedOptLett，2008，2）：0-0-13（1-3．KIMC，SONGKH，MASLOVK，etal．Ultrasound-modu-laedopticaltomographyinreflectionmodewithring-shapedlightillumination［J］．JBiomedOpt，2009，14（2）：1-0-0-3．ROUSSEAUG，BLOUINA，MONCHALINJP．Ultrasound-modulatedopticalimagingusingapowerfullongpulselaser［J］．OptExpress，2008，16（17）：-．WANGLH，JAQUESSL，ZHAOX．Continuous-waveultra-sonicmodulationofscatteredlaserlighttoimageobjectsintur-bidmedia［J］．OptLett，1995，20（6）：629-631．KIMC，ZEMPRJ，WANGLH．Intenseacousticburstsasasignal-enhancementmechanisminultrasound-modulatedopti-caltomography［J］．OptSocAm，2006，31（16）：2423-2425．WANGLH，KUG．Frequency-sweptultrasound-modulatedopticaltomographyofscatteringmedia［J］．OptLett，1998，23（12）：975-977．YAOG，JIANSL，WANGLH．Frequency-sweptultrasound-modulatedopticaltomographyinbiologicaltissuebyuseofpar-alleldetection［J］．OptLett，2000，25（10）：734-736．LESAFFREM，FARAHIS，GROSSM，etal．Acousto-opti-calcoherencetomographyusingrandomphasejumpsonultra-soundandlight［J］．OptExpress，2009，17（20）：-．＇SAKADICS，WANGLH．High-resolutionultrasound-modu-latedopticaltomographyinbiologicaltissues［J］．OptLett，2004，29（23）：2770-2772．KOTHAPALLIS，WANGLH．Ultrasound-modulatedopticalmicroscopy［J］．JBiomedOpt，2008，13（5）：0-1-0-8．KEMPEM，LARIONOVM，ZASLAVSKYD，etal．Acousto-optictomographywithmultiplyscatteredlight［J］．JOptSoc1997，5）：1151-Am，14（1158．LIH，WANGLH．Autocorrelationofscatteredlaserlightforultrasound-modulatedopticaltomographyindenseturbidmedia［J］．ApplOp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